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盡管嵌合抗原受體Ｔ（ＣＡＲ－Ｔ）細(xì)胞療法已被證明具有治療Ｂ細(xì)胞惡性腫瘤的高應(yīng)答率和持久的疾病控制能力。然而，在實(shí)體瘤的情況下，ＣＡＲ－Ｔ細(xì)胞顯示出有限的功效，這部分歸因于ＣＡＲ信號(hào)傳導(dǎo)的固有缺陷。但是具體機(jī)制并不清楚。
基于此，來(lái)自清華大學(xué)免疫學(xué)研究所林欣教授團(tuán)隊(duì)帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)，構(gòu)建了一個(gè)雙鏈嵌合受體，稱為合成Ｔ細(xì)胞受體（ＴＣＲ）和抗原受體（ＳＴＡＲ），它結(jié)合了抗體的抗原識(shí)別結(jié)構(gòu)域和參與內(nèi)源ＣＤ３信號(hào)傳導(dǎo)機(jī)制的ＴＣＲ恒定區(qū)。在無(wú)抗原條件下，ＳＴＡＲ不會(huì)觸發(fā)強(qiáng)直信號(hào)，據(jù)報(bào)道這種信號(hào)會(huì)導(dǎo)致傳統(tǒng)ＣＡＲ－Ｔ細(xì)胞衰竭。受到抗原刺激后，ＳＴＡＲ會(huì)介導(dǎo)強(qiáng)而敏感的ＴＣＲ樣信號(hào)傳導(dǎo)，與傳統(tǒng)的２８ｚＣＡＲ－Ｔ細(xì)胞相比，Ａβ和ＳＴＡＲ－Ｔ細(xì)胞對(duì)功能障礙的敏感性更小，并且增殖效果更好。相關(guān)研究成果在以“Ｃｈｉｍｅｒｉｃ ＳＴＡＲ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｕｓｉｎｇ ＴＣＲ ｍａｃｈｉｎｅｒｙ ｍｅｄｉａｔｅ ｒｏｂｕｓｔ ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ ａｇａｉｎｓｔ ｓｏｌｉｄ ｔｕｍｏｒｓ”為題在線發(fā)表在《Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ 》雜志上。
研究人員使用了臨床相關(guān)的同系鼠ＣＤ１９ ＋前Ｂ細(xì)胞ＡＬＬ模型，其導(dǎo)致在免疫活性小鼠中迅速致死性，可以通過(guò)用第二代ＣＡＲ轉(zhuǎn)導(dǎo)的Ｔ細(xì)胞根除，該第二代ＣＡＲ具有靶向鼠ＣＤ１９的ＣＤ２８共刺激域。用該鼠ＣＤ１９ ＣＡＲ轉(zhuǎn)導(dǎo)的純化ＣＤ４ ＋和ＣＤ８ ＋ Ｔ細(xì)胞（分別為ＣＡＲ４和ＣＡＲ８細(xì)胞）在體外表現(xiàn)出對(duì)ＣＤ１９ ＋ ＡＬＬ的等效細(xì)胞毒性。與ＣＤ１９ ＋ ＡＬＬ體外共培養(yǎng)后，ＣＡＲ４細(xì)胞產(chǎn)生明顯更多的干擾素－γ（ＩＦＮ－γ）（Ｐ ＝ ０．００１４），白介素－２（ＩＬ－２）（Ｐ ＜０．０００１），腫瘤壞死因子－α（ＴＮＦ－ α）（Ｐ ＜０．０００１），ＩＬ－６（Ｐ ＜０．０００１）和ＩＬ－４（Ｐ ＜０．０００１）。相反，ＣＡＲ８細(xì)胞產(chǎn)生更高水平的免疫抑制細(xì)胞因子ＩＬ－１０（Ｐ ＜０．０００１）。
為了確定內(nèi)源性ＴＣＲ信號(hào)的上ＣＡＲ的Ｔ細(xì)胞在體內(nèi)的功效的影響，研究人員繼續(xù)轉(zhuǎn)移ＨＹ－特定ＣＡＲ４和ＣＡＲ８細(xì)胞從供體為白血病軸承雄性（ＨＹ ＋）和雌性（ＨＹ － ）小鼠。ＨＹ特異性ＣＡＲ４細(xì)胞可在女性和男性接受者中根除白血病，存活期超過(guò)１００天。相比之下，ＨＹ特異性ＣＡＲ８細(xì)胞可清除女性受體中的白血病，但相對(duì)于ＨＹ ＋受體中的模擬（活化和未轉(zhuǎn)導(dǎo)）Ｔ細(xì)胞，無(wú)法延長(zhǎng)生存期。在第７天，接受ＨＹ特異性ＣＡＲ８細(xì)胞治療的男性接受者中確認(rèn)到進(jìn)行性ＣＤ１９ ＋白血病和第１４天。總之，這些數(shù)據(jù)表明，ＣＡＲ Ｔ細(xì)胞保留了通過(guò)內(nèi)源性ＴＣＲ對(duì)抗原作出反應(yīng)的能力，但通過(guò)ＴＣＲ進(jìn)行的信號(hào)傳導(dǎo)削弱了ＣＡＲ８細(xì)胞在體內(nèi)消除白血病的能力，從而暴露了ＣＡＲ４和ＣＡＲ８細(xì)胞之間固有的生物學(xué)差異。
接下來(lái)，研究人員測(cè)量了ＴＣＲ抗原對(duì)ＣＡＲ４和ＣＡＲ８細(xì)胞擴(kuò)增的影響。增強(qiáng)ＨＹ－特定ＣＡＲ４膨脹主要出現(xiàn)在白血病承載ＨＹ ＋相比ＨＹ接收者－接收者，而ＴＣＲ抗原的存在導(dǎo)致ＨＹ－特定ＣＡＲ８細(xì)胞的百分比降低的膨脹。此外，ＨＹ－特定ＣＡＲ８細(xì)胞ＨＹ包含顯著更高量裂解的ｃａｓｐａｓｅ ３／７ ＋接受者相比ＨＹ －收件人（Ｐ ＜０．０００１）。相反，添加了ＴＣＲ信號(hào)后，ＨＹ特異性ＣＡＲ４細(xì)胞中裂解的半胱天冬酶３／７沒(méi)有變化。這些結(jié)果表明，同時(shí)的ＣＡＲ和ＴＣＲ刺激會(huì)通過(guò)增加凋亡來(lái)限制ＣＡＲ８細(xì)胞的擴(kuò)增。
最后，研究人員評(píng)估了在ＴＣＲ刺激下，力竭是否有助于ＣＡＲ８細(xì)胞清除不良的白血病。在患有白血病的女性受體中，與內(nèi)源性Ｔ細(xì)胞（ＣＤ４５．１ ＋）相比，ＨＹ特異性ＣＡＲ４和ＣＡＲ８細(xì)胞在ＣＡＲ刺激后表達(dá)更高水平的ＰＤ－１和ＬＡＧ３ 。雄性受體小鼠中ＴＣＲ抗原的存在并未進(jìn)一步增加ＨＹ特異性ＣＡＲ４細(xì)胞上ＰＤ－１或ＬＡＧ３的水平。然而，ＴＣＲ和ＣＡＲ抗原的存在驅(qū)使在同一只小鼠中ＨＹ特異性ＣＡＲ８上ＰＤ－１和ＬＡＧ３的表達(dá)增加。總體而言，這些結(jié)果表明，定量和定性缺陷都可能在同時(shí)通過(guò)ＴＣＲ刺激時(shí)在消除白血病中導(dǎo)致ＣＡＲ８細(xì)胞衰竭。
綜上所述，ＳＴＡＲ－Ｔ細(xì)胞顯示出比ＣＡＲ－Ｔ細(xì)胞更高的抗原敏感性，具有降低臨床使用中抗原損失引起的腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的潛力。在多個(gè)實(shí)體瘤模型中，ＳＴＡＲ－Ｔ細(xì)胞明顯勝過(guò)ＢＢｚＣＡＲ－Ｔ細(xì)胞，并且對(duì)２８ｚＣＡＲ－Ｔ細(xì)胞產(chǎn)生更好或相等的抗腫瘤作用，而不會(huì)引起明顯的毒性。具有天然ＴＣＲ樣信號(hào)傳導(dǎo)賦予的這些有利特征，ＳＴＡＲ－Ｔ細(xì)胞可在治療難治性實(shí)體瘤中提供臨床益處。
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來(lái)源：醫(yī)學(xué)論壇網(wǎng)
